贞观十七年(643年)四月，太子李承乾以谋反之罪被废，在左武侯大将军、赵国公长孙无忌的支持下，十五岁的晋王李治被唐太宗李世民立为太子。贞观二十三年(649年)，唐太宗病逝于翠微宫，遗命长孙无忌与褚遂良辅政，太子李治悲痛欲绝，抱着舅舅长孙无忌(无忌是长孙皇后同母兄)的脖子痛哭。六月，太子李治继位，是为唐高宗。长孙无忌进拜太尉、同中书门下三品，主持朝政。当时，长孙无忌以元舅的身份辅政，每有进言，唐高宗都优先采纳。然而这对君臣的蜜月期并没有维持多久，作为拥戴有功的托孤重臣、同时又是皇帝舅舅的长孙无忌最后正是死在了自己的外甥手里。
长孙无忌是唐初政治舞台上的一个风云人物，从李渊起兵开创大唐，到李世民喋血宫门夺得嫡位，再到李治顺利接班，每一个关口都承载着长孙无忌的智慧、谋略和心血。长孙无忌对大唐可谓忠心耿耿，始终不渝，同样，李唐前三任皇帝也对他代代礼遇，宠眷甚隆。唐太宗李世民曾对群臣说道：“我得有天下，无忌之力也!”封无忌左武侯大将军、赵国公，位列凌烟阁二十四功臣之首。晋王李治即位后，以元舅无忌拥戴有功，加封太尉、同中书门下三品，并主持朝政。作为唐太宗的第九子，李治除了嫡子这一优势外，即没能力又没才干，朝中更是没有多少支持他的大臣，他能当上皇帝，全靠舅舅长孙无忌从中周旋。因此，李治即位之初，这对甥舅君臣的关系非常融洽。
然而长孙无忌很快卷入了一场宫廷争斗之中，也正是因为在这场争斗中的态度，最终造成了他的悲惨结局。永徽五年(654年)，唐高宗李治欲废黜王皇后，立武昭仪(武则天)为皇后。为了获得元老重臣长孙无忌的支持，李治与武氏亲临无忌家中饮宴，并且赐了金宝两车、缯锦十车，又任命无忌的三个庶子为朝散大夫，并以皇后无子来暗示无忌支持废后，但无忌顾左右而言他，高宗败兴而回。此后武氏母亲杨氏及礼部尚书许敬宗等也多次前往无忌府中劝说，但均被拒绝，无忌始终坚持：“皇后并无失德，无罪而废恐动摇国本!”
永徽六年，已生嫌隙的李治不顾长孙无忌及褚遂良的强烈反对，宣布废王皇后而改立武氏。紧接着，长孙无忌、褚遂良先后被贬官，六十岁的褚遂良被贬往极边之地爱州(今越南清化)，并于数年后死去。对于曾经支持自己登上皇位的舅舅长孙无忌，李治和武氏先将其流徙黔州(今贵州省境内)，接着下诏削去他的官职和封邑并抄没家产，长孙无忌的儿子都被罢官除名，流放岭南。即便如此，武氏和李治还是没有放过他，不久，李治下令复审长孙无忌谋反案，并遣使逼迫长孙无忌自缢而死(时年六十五岁)，这位有拥戴大功的元舅最终落得家破人亡的下场。上元元年(674年)，唐高宗追复长孙无忌官爵，命其孙长孙元翼承袭赵国公爵位，并将他陪葬昭陵。
