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马芳出生于山西蔚州一个普通的农民家庭，嘉靖五年，年仅10岁的马芳被一次南侵的蒙古鞑靼骑兵掳走，此后的十余年时间里，马芳流落蒙古草原，沦为任人驱使的奴隶，但他虽身在敌营，却日夜练习骑射本领，没有工具他便“曲木为弓”，十余年风雨不辍，弓马骑射的本领已经修炼的出神入化，他心底也从未忘记自己是大明人，没有放弃逃离的念头。
有一次跟随鞑靼土默特部首领俺答狩猎，突遇猛虎扑来，侍卫们惊慌逃避，只有马芳面不改色，弯弓一箭便击杀了猛虎，从此马芳受到重用，成为了俺答的一名侍卫，出入不再受到严密的限制，嘉靖十六年，有一次马芳跟随俺答到明蒙边境大同周围狩猎，在深夜盗马飞奔出逃至大同军营，受到了时任大同总兵、颇有爱才知名的周尚文的器重，被任命为队长，此时马芳已经二十一岁，居他被掳走为奴已过了十一年之久。
马芳因为曾长居蒙古草原，熟知蒙古骑兵的作战方式，所以在为周尚文效力的时候，每次都能料敌先机，重创敌人。嘉靖十六年，尚掌握部落大全的俺答的兄长吉囊率四万骑兵来犯岢岚，周尚文率马芳等人转战三百里，将其击退，不久再犯红山墩，又被击败，嘉靖二十三年，吉囊再次亲率大军侵犯前卫，黑山一场激战，吉囊大败，儿子满汗歹被杀，之后鞑靼部落大权落入俺答之手，而对于这位昔日的“主人”，马芳更是知之甚祥，更兼新仇旧恨不共戴天。
嘉靖二十八年，俺答数万骑兵南下入侵滴水崖，攻占之后大举南下，驻兵石河营，派骑兵四处劫掠，宣府、大同各路兵马与俺答主力在曹家庄血战整整一天，战况却相持不下，次日宣大总督翁万达率援军赶到，周尚文又采用马芳妙计，命他率精骑包抄俺答后路，俺答终于惊惧东逃，周尚文又与宣府总兵赵国忠分道追击，俺答大军溃败，死伤无数，曹家庄大捷的消息传回京师，明世宗颇为振奋，以周尚文以首功，加太保兼太子太傅，而周尚文却对马芳大加赞赏：“汝他日必为能将。”
同年五月，周尚文去世，次年，三边总督翁万达也因父亲去世回乡丁忧，俺答得知之后，再次整兵来犯，继任的宣大总兵仇鸾惶惧无策，竟以重金贿赂俺答，请他勿犯大同，转攻他处，于是俺答大军一路从大同东移，直驱京师，一路烧杀抢掠，在京师脚下一番耀武扬威后从容而退，举国震动，史称“庚戌之变”。
在这场堪称国耻的战事中，唯一建立战功，数次击退俺答大军的马芳因为人微言轻，对于整体战局也于事无补，功劳也被仇鸾窃取，仇鸾倒台后，马芳受到重用，从千户直升至宣府游击将军，继而破格提升为正二品都督佥事，同年末又加封为正一品左都督。此后俺答连年开战，侵扰边境，而马芳从此也开启了属于他的传奇。
嘉靖三十四年，俺答绕过宣大防线，率骑兵再次突击至京郊怀柔，一时间“京城大警”，数万援军畏惧不前，马芳仅率两千精骑在保安与之血战，身负五处刀伤而不退，麾下士兵也俱都以命相搏，杀得俺答连退十数里，俺答不知虚实，下令全军撤退。明世宗听闻后叹道：“勇不过马芳”，蒙古军也深惧马芳威名，尊称他为“马太师”，马芳从此一战成名，威名声震边陲。
嘉靖三十六年，马芳调任蓟镇副总兵，蒙古土蛮部发动十万骑兵南下侵扰，马芳在界岭口一番激战，杀退土蛮前锋，而等土蛮部落得知对手正是数度重创蒙古部落的“马太师”后，十万土蛮骑兵立马仓皇北撤。同年俺答又侵扰河北地区，马芳率领骑兵长途奔袭支援，在金山寺重创敌兵，迫使俺答北撤，嘉靖四十年，俺答重兵侵犯山西，马芳连夜急行军，在大同追上俺答主力，夜袭敌营，杀死甚众，次日又连续在兔儿岭、饮龙河作战，蒙古骑兵被火枪、火炮击杀无数，但俺答军队训练有素，始终不曾溃败，之后双方转战草原，马芳始终带兵冲杀在最前线，马刀砍损三把而不歇，一场血战后俺答大军终于惨败而逃，马芳又领骑兵围追截杀，七战七捷，战线长达一千多里，捷报传京，举国狂喜，马芳升为宣府总兵。
马芳担任宣府总兵后，与前任多重防守不同，多采用先发制人的积极战略，组建了敢冲敢战的家兵部队，战时多充当前锋，平时则散布在漫长的边境线上，组成数支小分队，一旦开战便深入敌后，或袭扰辎重，或焚烧粮草，屡次立下奇功，甚至主动深入草原内部，捣毁蒙古部落，连续多年的征战，俺答不仅没有占到便宜，且往往损失惨重，部落势力逐渐陷入颓势。
嘉靖四十五年，为了扭转颓势，俺答集结十万骑兵，以其长子辛爱为统帅，大规模袭击边界重镇万全右卫，宣府、大同、蓟镇等五大总兵率兵驰援，以宣府总兵马芳为主力正面迎击敌军，马芳率先赶到万全右卫马莲堡，摄于“马太师”的威名，敌军未敢轻易发动攻击，马芳使出“空城计”迷惑敌军，俺答大军整日叫嚣，却始终不敢贸然进攻，终于考虑退兵，马芳立刻下令全军追击，先命火器齐轰，然后出击肉搏，敌军大溃，大同、延绥援军赶到，乘机追杀，俺答大军再次溃退，一路丢盔卸甲，死伤无数。
隆庆年间，俺答又数次袭扰边关，得益于马芳的策略和勇谋，均都无功而返，后来马芳主动出击深入草原，在咸宁海子大破俺答主力，生擒其部落首领十数人，给予了俺答重创，隆庆四年，俺答强娶其孙把汉纳吉的未婚妻，把汉纳吉一气之下投奔明朝，俺答大军兵临大同，企图用武力逼迫明朝交出把汉纳吉，马芳整兵严防，俺答占不到一丝便宜，终于对大明俯首称臣，受封“顺义王”，达成“隆庆和议”，结束了明蒙双方的大规模战争。
万历初年，马芳受牵连被免去职务，闲赋在家，万历五年，俺答向明廷索要封赏，并威胁如果不给就要兵戎相见，朝廷马上启用马芳为宣府总兵，马芳到任后，率骑兵在边界举行数次“游猎”，蒙古各部闻讯后大惊道：“马太师归也”，俺答也急忙向朝廷“奉表谢罪，痛悔前过。”马芳“马太师”之威名可见一斑。万历七年，马芳因疾退休回乡，万历九年，在家乡蔚州逝世，享年六十四岁，结束了他传奇的一生。
